În noua continuare a simulării de acțiune a asasinului plătit, situația devine tot mai tensionată. Fiecare colaborator al agenției ICA, cu care Agentul 47 a încheiat un contract de muncă, este sistematic eliminat, așa că pare că pe teren a apărut un jucător nou și puternic. Eroul nostru merge pe urmele deja cunoscute, până în momentul în care brusc își pierde contactul cu ICA. Atunci îi este clar că el este următoarea țintă a unei concurențe secrete. Din acest motiv, călătorește în America, unde începe pregătirile pentru un masacru imens. Banii lichizi pe care îi puteți obține în calitate de Agent 47 pot influența semnificativ întregul vostru progres în joc. Totul va depinde doar de modul în care îi folosiți și de armele pe care le achiziționați cu ei...